او پس از یک سال حضور در کالج بازرگانی در۱۹۲۳ راهی کالیفرنیای جنوبی شد و کار خود را در استودیوی دیزنی در بخش «جوهر و رنگ» به‌عنوان منشی شروع کرد.
او در همان‌جا با والت دیزنی آشنا شد و در ۱۹۲۵ با وی ازدواج کرد. آنها صاحب دختری به نام دیان ماری دیزنی شدند و شارون ما دیزنی را به فرزندخواندگی گرفتند. لیلیان در حوزه فیلم‌سازی به‌عنوان هنرمند جوهر در فیلم «هواپیمای دیوانه» فعالیت کرد.
او شوهرش را تشویق کرد تا نام «میکی ماوس» را به جای «میکی مورتیمر» بر شخصیت کارتونی خود بگذارد. در راه آهن پاسیفیک کارول‌وود، والت دیزنی لکوموتیو بخار خود را به افتخار لیلیان، «لیلی بل» نامید. همچنین والت یکی از واگن‌های راه آهن دیزنی لند و لکوموتیو راه آهن جهانی والت دیزنی را به همین نام، نامید.
لیلیان دیزنی در ۲۰۰۳ در فهرست افسانگان دیزنی جای گرفت. پس از مرگ والت دیزنی در ۱۹۶۶، لیلیان با جان تروینس ازدواج کرد. در ۱۹۸۷ او ۵۰ میلیون دلار برای ساخت یک سالن کنسرت جدید در لس آنجلس اهدا کرد. این سالن با نام «سالن کنسرت والت دیزنی» پس از چندین بار تاخیر در نهایت در ۲۰۰۳ شش سال پس از مرگ لیلیان افتتاح شد.
او در تاسیس انستیتو هنرهای کالیفرنیا نیز مشارکت مالی داشت. در دهه ۱۹۶۰ در چهل و یکمین سالگرد ازدواج خود با والت دیزنی گفت: «ما زندگی شگفت‌انگیز و پرشوری داشتیم و به هر لحظه آن عشق می‌ورزیدیم.
او شوهری شگفت‌انگیز برای من و پدر و پدربزرگی شگفت‌انگیز و وفادار بود.» لیلیان دیزنی در ۱۶ دسامبر ۱۹۹۷ در خانه شخصی خود در لس آنجلس درگذشت.
